Nu het beleid voor epidemische bestrijding wereldwijd wordt versoepeld, hebben inwoners van China, India, Maleisië, Japan en Singapore in verschillende mate te maken gehad met een tekort aan medicijnen. Maar aan de andere kant neemt het type geneesmiddelen dat beschikbaar is voor het publiek dynamisch toe, en op dit moment zijn de anti-Covid-19-sterren die op de markt verkrijgbaar zijn Paxlovid, NMN, enz. Wat zijn de overeenkomsten en verschillen tussen de twee in termen van mechanisme voor het voorkomen en behandelen van het Coronavirus?
Het is noodzakelijk om kort het principe van Covid-19-infectie in menselijke cellen te onderscheiden voordat we het werkingsmechanisme van Paxlovid en NMN bespreken.
Hoe SARS-CoV-2 cellen infecteert?
Ten eerste bestaat de rijpe Covid-19 (zoals weergegeven in figuur 1) voornamelijk uit structuureiwitten, waaronder spike (S) eiwit, nucleocapside (N) eiwit, membraan (M) eiwit en envelop (E) eiwit en RNA viraal gen.
Figuur 1. SARS-Cov-2 structuur
De SARS-CoV-2 opent een kanaal in de cel door zijn S-eiwit door de ACE2-eiwitreceptor van gastheercellen in vivo te herkennen en eraan te binden. Na het betreden van de gastheercel initieert SARS-CoV-2 transcriptie- en translatieactiviteiten, waarbij veel SARS-CoV-2 wordt gerepliceerd, de celstructuur wordt verstoord en de normale celfunctie wordt verstoord. Onder dit werkingsmechanisme komt het supplement van medicijnen rechtstreeks in het spel aan de zijkanten van het spike S-eiwit van het Covid-19 en het ACE2-eiwit van gastheercellen in het menselijk lichaam.
Paxlovid voorkomt de synthese van S-eiwitten van SARS-CoV-2.
Het mechanisme van Paxlovid voor de behandeling van Covid-19
Paxlovid is gemaakt met twee hoofdingrediënten, Nirmatrelvir en Ritonavir. Nirmatrelvir bestrijdt SARS-CoV-2 door de synthese van S-eiwitten te blokkeren. De geninformatie van alle SARS-CoV-2-eiwitten neemt slechts 1/3 van de rechterkant van de RNA-streng over (zoals weergegeven in figuur 2), en de resterende 2/3 van de RNA-genstreng wordt gebruikt voor transcriptie en translatie voor meerdere eiwitten om het polyproteïne te synthetiseren. Nadat het polyproteïne is gesynthetiseerd, zal het door virusproteasen worden gesplitst in verschillende functionele eiwitten, waarschijnlijk S-eiwit.
Figuur 2. RNA-structuur
Kortom, wanneer de SARS-CoV-2 repliceert, initieert het RNA transcriptie en translatie voor eiwitten in bulk en splitst het vervolgens door proteasen om structurele eiwitten (S-eiwit) te vormen. De belangrijkste proteasen die bij het repliceren worden gebruikt, zijn CL3. Nirmatrelvir van Paxlovid bindt zich aan het CL3-protease om de splitsing van het SARS-CoV-2-polyproteïne te voorkomen en zo de eiwitsynthese van viraal te onderbreken. (Zoals weergegeven in afbeelding 3).
Bovendien werkt een ander ingrediënt, Ritonavir, door de concentratie van Nirmatrelvir in het lichaam te handhaven, de werkzaamheid ervan te verlengen en te verbeteren en de onderbrekingssterkte voor het replicerende protease CL3 te behouden.
Figuur 3.CL3 in vertaling
Het mechanisme van NMN om Covid-19 te voorkomen en te behandelen
NMN voorkomt Covid-19-infectie door DNA te beschermen en ACE2-expressie te verminderen, waardoor de route van ACE2-eiwit naar menselijke cellen wordt afgesloten. De onderzoekers ontdekten dat DNA-schade intracellulaire ACE2-receptoreiwitten ophoopt. Deze twee enzymen om DNA-schade te herstellen, sirtuïnes en PARP, moeten echter worden gemotiveerd door NAD+. Studies hebben aangetoond dat NMN-suppletie effectief is bij het verhogen van de NAD+-spiegels en zo de expressie van ACE2-eiwitten vermindert. Zoals het aantoont, bewees dat experiment bewees dat een vermindering van de ACE2-expressie na infectie met SARS-CoV-2, samen met een vermindering van de virale belasting en weefselbeschadiging in de longen (zoals weergegeven in figuur 4) op basis van de situatie dat 200 mg/kg NMN werd gevoerd aan oude muizen van 12 maanden gedurende 7 dagen.
Figuur 4. NMN-prestaties bij het terugtrekken van virale ladingen
De studie bevestigt niet alleen de overtuiging voor NMN om Covid-19-infectie te behandelen, maar op basis van het bewezen vermogen om longpathologische schade en zelfs de dood te verminderen bij muizen die zijn geïnfecteerd met neointima, kan NMN worden gebruikt in klinische onderzoeken om patiënten met Covid-19-infectie te behandelen.
Uit de bovenstaande werkingsprincipes blijkt duidelijk dat zowel Paxlovid als NMN werken aan de oorspronkelijke infectiebron om Covid-19 te behandelen en te voorkomen. Het verschil tussen de twee is dat Paxlovid de replicatie van het virus verstoort, terwijl NMN de deur sluit voor het binnendringen van Covid-19 in menselijke cellen. Beide verschillende werkingsmechanismen zijn in principe effectief om de invasie van Covid-19 te voorkomen.
Verwijzingen
1. FACTSHEET VOOR ZORGVERLENERS: AUTORISATIE VOOR GEBRUIK IN NOODGEVALLEN VOOR PAXLOVID, 2022
2. Jin R., Niu C., et al. DNA-schade draagt bij aan leeftijdsgebonden verschillen in SARS-CoV-2-infectie, Aging Cell, 2022