Hoe de axonale degeneratie veroorzaakt door NMN-accumulatie te verzoenen met het anti-verouderingseffect van NMN

1. Inleiding

De NAD-voorlopernicotinamide mononucleotide (NMN)vertoont een gunstig effect op de veroudering, maar is NMN Accumulatie kan leiden tot axondegeneratie. Het is nog steeds een uitdaging om het anti-verouderingseffect van NMN compatibel te maken met axonale degeneratie veroorzaakt door NMN-accumulatie. In deze studie wordt een inleidende discussie over deze kwestie gevoerd.

2. De definitie en pathologische veranderingen van axonale degeneratie

Axonale degeneratie verwijst naar degeneratieve veranderingen in het axon als gevolg van directe schade aan de primaire of als gevolg van ziekten zoals neuronale stofwisselingsstoornissen, wat een veel voorkomende pathologische verandering van het zenuwstelsel is. De pathologische veranderingen na axonaal letsel omvatten axonale zwelling, fractuur, retractie en atrofie.

3. De relatie tussen NMN en steriel alfa- en TIR-motief bevattend 1 (SARM1)

SARM1 is een multifunctioneel enzym met basenuitwisselingsactiviteit, dat nicotinamideadeninedinucleotide (NAD) kan splitsen in adenosinedifosfaatribose (ADPR), cyclisch adenosinedifosfaatribose (cADPR) en nicotinamide (NAM). Een aanzienlijke hoeveelheid bewijs weerspiegelt dat het degeneratieve enzym SARM1 zal worden gebonden aan en geactiveerd door NMN. Mislukte omzetting van voldoende NMN in NAD kan dus leiden tot toxische NMN-accumulatie en axonendegeneratie.

4. De specifieke route van axonendegeneratie

NMN induceert alleen axondegeneratie in aanwezigheid van SARM1, waardoor de toxische accumulatie op een gemeenschappelijke route van axondood wordt geplaatst. Met name nicotinamide mononucleotideadenyltransferasen (NMNAT's) hebben een bredere, compartimentspecifieke regulerende rol bij SARM1-activiteit. NMNAT2-depletie wordt bijvoorbeeld geassocieerd met SARM1-activering in axonen.

In een notendop kan NMNAT2-uitputting aanleiding geven tot NMN-accumulatie. Vervolgens bindt NMN zich aan en activeert het pro-degeneratieve eiwit SARM1, wat leidt tot snelle NAD-consumptie en axondegeneratie.

5. De effecten van NAD-voorlopersopAxonale gezondheid

NAD-precursoren zijn waarschijnlijk veilig voor de meeste mensen, maar er is een risico voor mensen met een gecompromitteerde NMNAT-activiteit, omdat deze supplementen SARM1-activering en neurodegeneratie kunnen veroorzaken.

Bij gezonde personen kan een snelle omzetting van NMN in NAD worden bereikt door NMNAT2, dat geleidend is voor de preventie van NMN-toxische accumulatie en het behoud van gezonde neuronen en axonen. Toch kan downregulatie van het NMNAT2-niveau of -activiteit resulteren in de opregulatie van NMN, wat leidt tot SARM1-activering, verhoogde axonale kwetsbaarheid en/of axondegeneratie.

6. De factoren voor SARM1-activiteit

De activiteit van SARM1 wordt gereguleerd door een verhouding tussen NMN en NAD. Wanneer NMN stijgt, wordt gedeeltelijke remming van SARM1 alleen gezien bij hoge concentraties NAD. Inefficiënte omzetting van NMN in NAD vanwege gecompromitteerde NMNAT-activiteit is het meest waarschijnlijke scenario waarin NMN giftig kan worden.

De verandering in NMN-niveau dicht bij de fysiologische concentratie heeft een veel grotere impact op de SARM1-activiteit dan het NAD-niveau. Een tweevoudige verhoging van het NAD-niveau is niet voldoende om axondegeneratie na letsel uit te stellen, en een nog hoger NAD-niveau vertraagt axondegeneratie slechts tijdelijk.

7. De interactie tussen SARM1-activering en verouderingseffect van NMN

Subletale/chronische SARM1-activering kan de axonale kwetsbaarheid vergroten of een significante impact hebben op de NAD-homeostase en belangrijke intracellulaire signaalroutes in neuronen. Het is van cruciaal belang voor het leven om de NAD-homeostase te behouden. Het handhaven van NAD-homeostase zou een levensvatbare anti-verouderingsstrategie kunnen zijn.

Evenzo verhoogt NMNAT2-depletie de kwetsbaarheid van axonen en neemt het niveau van de NMNAT2 af met de veroudering. Deze bevindingen betekenen dat SARM1 en NMNAT2 de belangrijkste factor kunnen zijn om de axonale degeneratie veroorzaakt door de accumulatie van de NAD-precursor NMN en het verouderingseffect van NMN met elkaar te verzoenen.

8. Conclusie

Efficiënte omzetting van NMN in NAD is de sleutel tot het voorkomen van SARM1-activering en neurotoxiciteit. SARM1 en NMNAT2 kunnen de kruispunten zijn tussen axondegeneratie en antiverouderingstherapie.

Referentie

Loreto, Andrea et al. "NMN: de NAD-voorloper op het snijvlak tussen axondegeneratie en anti-verouderingstherapieën." Neurowetenschappelijk onderzoek vol. 197 (2023): 18-24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004

BONTAC NMN Productkenmerken en voordelen

* Industriële toonaangevende technologie: 15 binnenlandse en internationale NMN-patenten
* Eigen fabrieken en een aantal internationale certificeringen om een hoge kwaliteit en stabiele levering van producten te garanderen
* NMN grondstoffenleverancier van het beroemde David Sinclair-team van de universiteit van Harvard

Disclaimer

BONTAC is niet verantwoordelijk voor claims die direct of indirect voortvloeien uit uw vertrouwen op de informatie en het materiaal op deze website.