Nieuwe studie: Herstel van NAD + met NMN redt immuuncelfunctie tegen hepatitis B
HoogtepuntBij chronische HBV-infectie is verhoogde ROS-productie geassocieerd met hoge DNA-schade in HBV-specifieke CD8 T-cellen
- Reactie op DNA-schade is disfunctioneel
- Up-regulatie van CD38 en aanhoudende activering van Poly-ADP-Ribose Polymerases (PARPs)bijdragen aan NAD-verbruik
- NAD-depletie handhaaft en versterkt cellulaire disfuncties in uitgeputte HBV-specifieke TCellen
-NAD-aanvulling kan de T-celfunctie herstellen
Chronische hepatitis B (CHB) is een aanhoudende virale infectie die miljoenen mensen wereldwijd treft. De infectie kan ernstige leverschade, leverkanker en uiteindelijk de dood veroorzaken. Een van de kenmerken van CHB-infectie is de uitputting van virusspecifieke CD8 T-cellen, die essentieel zijn voor de klaring van het virus. Verhoogde niveaus van reactieve zuurstofsoorten (ROS) afgeleid van disfunctionele mitochondriën kunnen verhoogde eiwitoxidatie en DNA-schade veroorzaken in uitgeputte virusspecifieke CD8 T-cellen.De onderzoeker toonde aan hoe het gebruik van nicotinamide mononucleotide (NMN) en nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) mogelijk de functie van uitgeputte CD8 T-cellen in het CHB-systeem kan herstellen.
Het mechanisme van CD8 T-celuitputting in CHB
Studies hebben aangetoond dat CD8 T-celuitputting bij CHB-patiënten geassocieerd is met defecte DNA-reparatieprocessen, waaronder NAD-afhankelijke parylering. NAD-depletie wordt aangegeven door de overexpressie van CD38, de belangrijkste NAD-consument, en door de significante verbetering van DNA-reparatiemechanismen, mitochondriale en proteostasefuncties door NAD-suppletie, die ook de HBV-specifieke antivirale CD8 T-celfunctie zou kunnen verbeteren. Dit suggereert dat meerdere onderling verbonden intracellulaire defecten, waaronder telomeerverkorting, causaal verband houden met NAD-depletie, wat vergelijkbaar is met het proces van celsenescentie.
De rol van CD38 in CD8 T-celuitputting
CD38 is erkend als de belangrijkste NAD-consument en de overexpressie ervan is in verband gebracht met een hoog NAD-verbruik en daaropvolgende uitputting, en met een veranderde mitochondriale functie. Bij oudere muizen was CD38-overexpressie geassocieerd met een laag mitochondriaal membraanpotentiaal en verhoogde afhankelijkheid van glycolyse, metabole kenmerken die hbv-specifieke CD8 T-cellen in CHB gemeen hebben. CD38-overexpressie kan causaal betrokken zijn bij NAD-tekort in uitgeputte HBV-specifieke CD8 T-cellen.
De rol van NAD in CD8 T-celfunctie
NAD is een essentieel co-enzym dat een cruciale rol speelt bij het onderhoud van energiehomeostase, DNA-reparatie en redoxsignalering. Het herstel van intracellulaire NAD-niveaus kan mitochondriale en proteostasefuncties verbeteren en zo de functie van uitgeputte CD8 T-cellen in CHB herstellen. Bovendien kan NAD-suppletie ook DNA-reparatiemechanismen herstellen en de HBV-specifieke antivirale CD8 T-celfunctie verbeteren.
CD8 T-celuitputting is een belangrijk obstakel bij het opruimen van chronische virale infecties, waaronder CHB. Het gebruik van NAD-voorloper NMN en NAD-suppletie heeft veelbelovende resultaten laten zien bij het herstel van de functie van uitgeputte CD8 T-cellen bij CHB-patiënten. CD38-overexpressie en daaropvolgende NAD-depletie zijn belangrijke factoren die bijdragen aan CD8 T-celuitputting bij CHB-patiënten.
Daarom vertegenwoordigt de correctie van deze gedereguleerde intracellulaire functies door NAD-suppletie een veelbelovende potentiële therapeutische strategie voor chronische HBV-infectie. Verdere studies zijn nodig om het volledige potentieel van NMN en NAD als behandeling voor CHB te onderzoeken.
