De betekenis van NAD+ bij intestinale senescentie veroorzaakt door verhoogde mtDNA-mutaties
1. Inleiding
De senescentie bij zoogdieren gaat over het algemeen gepaard met de ontregeling van de intestinale homeostase en de accumulatie van mutaties in mitochondriaal DNA (mtDNA).H.igh-last mtDNA-mutaties leiden totNAD+dePletie enactiveer de transcriptiefactor ATF5-afhankelijke UPRmt, die op zijn beurt het fenotype van de intestinale senescentie bevordert en verergert. Door suitvoering met deNad+voorloperNmn,ditIntestinalesenescentie fenotypekan tot op zekere hoogte worden gered, zoals blijkt uit het herstel van de differentiatie van darmorganoïden en het toegenomen aantal darmstamcellen.
2. NAD+uitputting tijdens de darmsenescentie veroorzaakt doormtDNA-mutaties
Er isbijzondere waardevermindering van NADH/NAD+redox in Mut/Mut*** darmen, zoals blijkt uit deverrijkte NADH-dehydrogenase-complexassemblageroute.DoorTransfectie van intestinale cryptecellenmetSonar(een NADH/NAD+sensor),een hogere NADH/NAD+verhoudingwordt waargenomenin Mut/Mut*** muizenHinttedeverstoorde redoxpotentiaal.Evenzo, na transfection vanintestinale cryptecellen met FiNad (een NAD+sensor), minder NAD+tevredenwordt ontdektin de Mut/Mut*** cellen. Al deze bevindingen weerspiegelenNad+uitputting in de darmsenescentie veroorzaakt door mtDNA-mutaties.
Notitie:mtDNA-mutaties worden ingedeeld in vier typen:verwaarloosbaar (WT/WT), laag (WT/WT*), matig (WT/Mut**) en hoog (Mut/Mut***).
Notitie:mtDNA-mutaties worden ingedeeld in vier typen:verwaarloosbaar (WT/WT), laag (WT/WT*), matig (WT/Mut**) en hoog (Mut/Mut***).
3. Het verband tussen de inhoud van de mtDNA-mutatie en de fysiologische darminhoudsenescentie
De dunne darm van de verouderde muizendarm wordt gekenmerkt door een verminderd aantal intestinale crypten, een grotere villuslengte, een hogere expressie van CDKN1A/p21 (een bekende senescentiemarker) en een kortere telomeerlengte,dat isvergezeld van accumulatie van mtDNA-mutaties, voornamelijk laagfrequente (minder dan 0,05) puntmutaties.
4. LONP1-eiwit als kandidaat-marker voor intestinale senescentie veroorzaakt dooraccumulatieed mtDNA-mutaties
Mitochondriale ongevouwen eiwitrespons (UPRMt) wordt geactiveerd door een verscheidenheid aan mitochondriale stress, waaronder eiwitonevenwichtigheden tussen mitochondriën en de kern, evenals verminderd mitochondriaal eiwittransport. De kenmerken van UPRMtzijn verhoogde eiwitexpressieniveaus van LONP1, HSP60 en ClpP. Opmerkelijk is dat alleen LONP1-eiwit specifiek wordt opgereguleerd in senescente UPRMtactivering veroorzaakt doorGeaccumuleerdemtDNA-mutaties, die een kandidaat-biomarker kunnen zijn voor intestinale senescentie.
5. De rol vanNad+inIntestinal sEnescenna Christusgeïnduceerd doorverhevenmtDNA-mutaties.
Nad+AanvullingIn vivoVerlicht de dunne darm senescentfenotypes veroorzaakt door mtDNA-mutatielastenreddens deverminderde kolonievorming efficiëntie in Mut/Mut*** intestinale organoïden. Nad+-afhankelijke UPRMtveroorzaakt door mtDNA-mutaties reguleert intestinale senescentie.Deze gegevens geven verder aan dat NAD+uitputting fungeert als een belangrijke bemiddelaar van deIntestinalesenescentie geïnduceerd door geaccumuleerde mtDNA-mutaties.
6. De rol van NAD+In tDe signaalroutes die de darm regulerensenescentie veroorzaakt door verhoogdemtDNA-mutaties
Nad+repletie redt de Foxl1-downregulatie en Notch1-upregulatie in Mut/Mut***-muizen, wat suggereert dat mtDNA-mutatielast de functie of het aantal nichecellen kan reguleren via NAD+uitputting.BovendienNad+uitputting veroorzaakt door verhoogde mtDNA-mutatielast induceert de achteruitgang van LGR5-positieve darmcellen via aantasting van de Wnt/β-catenine-route.
7. Conclusie
Nad+Repletie is belangrijk voor de regulering van intestinaalhomeostase, die een cruciale rol speelt bij het redden van deIntestinalesenescentie fenotype veroorzaakt door geaccumuleerdemtDNA-mutaties.
Referentie
Yang, Liang et al. "NAD+ afhankelijke UPRmt-activering ligt ten grondslag aan intestinale veroudering veroorzaakt door mitochondriale DNA-mutaties." Nature Communications, vol. 15,1, 546. 16 januari 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
Over BONTAC
Bontacis een hightechonderneming die in juli 2012 is opgericht. BONTAC integreert R&D, productie en verkoop, met enzymkatalysetechnologie als kern en co-enzym en natuurlijke producten als hoofdproducten. BONTAC heeft meer dan 160 binnen- en buitenlandse patenten en is toonaangevend in de industrie van co-enzymen en natuurlijke producten.Bontacbeschikt over een rijke R&D-ervaring en geavanceerde technologie op het gebied van de biosynthese vanNadenNmn.H.De kwaliteit en de stabiele levering van producten kunnen worden gewaarborgdhier.
