NAD-familie: NAD(H) en NADP(H) redoxparen en cellulair energiemetabolisme
De nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+ )/gereduceerde NAD+ (NADH) en NADP+/gereduceerde NADP+ (NADPH) redoxparen zijn essentieel voor het handhaven van cellulaire redoxhomeostase en voor het moduleren van talrijke biologische gebeurtenissen, waaronder cellulair metabolisme. Deficiëntie of onbalans van deze twee redoxparen is in verband gebracht met veel pathologische aandoeningen.
Belang van NAD(H) en NADP(H) redoxparen in cellulair energiemetabolisme
NAD(H)- en NADP(H)-redoxparen zijn essentieel voor het behoud van het cellulaire energiemetabolisme en de redoxhomeostase. Deze redoxparen dienen als cofactoren of substraten voor veel enzymen die betrokken zijn bij verschillende metabole routes, waaronder glycolyse, de tricarbonzuurcyclus en oxidatieve fosforylering. NAD(H) en NADP(H) spelen ook een cruciale rol bij het reguleren van de cellulaire redoxbalans door op te treden als elektronendragers en donoren. Daarom is het handhaven van het evenwicht tussen NAD(H)- en NADP(H)-niveaus van cruciaal belang voor de cellulaire functie en het energiemetabolisme.
Figuur 1
Ontregeling van NAD(H) en NADP(H) redoxparen bij pathologische aandoeningen
Ontregeling van NAD(H)- en NADP(H)-redoxparen is in verband gebracht met verschillende pathologische aandoeningen, waaronder kanker, neurodegeneratieve ziekten, stofwisselingsstoornissen en veroudering. Verlaagde NAD+-niveaus en verhoogde NADH-niveaus zijn bijvoorbeeld waargenomen in verschillende kankercellen, wat leidt tot een veranderd metabolisme en redoxsignalering. Evenzo is ontregeling van NAD(H) en NADP(H) redoxparen betrokken bij de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson. Daarom is het begrijpen van de regulatie en functie van NAD(H) en NADP(H) redoxparen cruciaal voor het ontwikkelen van nieuwe therapeutische strategieën voor deze ziekten.
Regulatie van NAD(H) en NADP(H) redoxparen door enzymen en compartimentering
NAD(H)- en NADP(H)-redoxparen worden gereguleerd door verschillende enzymen die betrokken zijn bij biosynthese en consumptie. De pentosefosfaatroute (PPP) is bijvoorbeeld een belangrijke biosynthetische route voor NADPH, die betrokken is bij verschillende redoxreacties, waaronder de ontgifting van reactieve zuurstofsoorten (ROS). Evenzo reguleren NAD+-consumerende enzymen, zoals poly(ADP-ribose) polymerasen (PARP's) en sirtuïnes, de NAD(H)- en NADP(H)-niveaus door NAD+ te consumeren.
Figuur 2
Compartimentering van NAD(H)- en NADP(H)-pools is ook van cruciaal belang voor het reguleren van de cellulaire redoxbalans en het metabolisme. De mitochondriale NAD(H)-pool is bijvoorbeeld betrokken bij oxidatieve fosforylering, terwijl de cytosolische NAD(H)-pool betrokken is bij glycolyse en andere metabole routes. Recente studies hebben verschillende biosynthetische enzymen en genetisch gecodeerde biosensoren geïdentificeerd die ons in staat stellen de regulatie en functie van deze redoxparen beter te begrijpen. Het biosynthetische enzym, nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT), is bijvoorbeeld betrokken bij de biosynthese van NAD+ en er is aangetoond dat het verschillende cellulaire processen reguleert, waaronder metabolisme, veroudering en stressrespons. Bovendien hebben opkomende rollen van NAD+-consumerende eiwitten bij het reguleren van cellulaire redox en metabole homeostase nieuwe wegen geopend voor het ontwikkelen van therapeutische strategieën voor verschillende ziekten.
Samenvattend kunnen we zeggen dat NAD(H)- en NADP(H)-redoxparen een cruciale rol spelen in het cellulaire energiemetabolisme en de redoxhomeostase. Ontregeling van deze redoxparen is in verband gebracht met verschillende pathologische aandoeningen, waaronder kanker, neurodegeneratieve ziekten, stofwisselingsstoornissen en veroudering. De regulatie en functie van NAD(H) en NADP(H) redoxparen zijn complex en omvatten verschillende biosynthetische enzymen, NAD+-consumerende eiwitten en compartimentering. Inzicht in de regulatie en functie van deze redoxparen is essentieel voor het ontwikkelen van nieuwe therapeutische strategieën voor verschillende ziekten.
