NMNH: 1. "Bonzyme" hele-enzymatische methode, milieuvriendelijk, geen schadelijk oplosmiddel residuen productiepoeder. 2. Bontac is een allereerste fabrikant ter wereld die het NMNH-poeder produceert op het niveau van hoge zuiverheid, stabiliteit. 3. Exclusieve "Bonpure" zevenstaps zuiveringstechnologie, hoge zuiverheid (tot 99%) en stabiliteit van de productie van NMNH-poeder 4. Eigen fabrieken en verkregen een aantal internationale certificeringen om een hoge kwaliteit en stabiele levering van producten van NMNH-poeder te garanderen 5. Bied one-stop service voor het aanpassen van productoplossingen
NADH: 1. Bonzyme hele-enzymatische methode, milieuvriendelijk, geen schadelijke oplosmiddelresten 2. Exclusieve Bonpure zevenstaps zuiveringstechnologie, zuiverheid hoger dan 98% 3. Speciale gepatenteerde proceskristalvorm, hogere stabiliteit 4. Verkreeg een aantal internationale certificeringen om een hoge kwaliteit te garanderen 5. 8 binnenlandse en buitenlandse NADH-octrooien, toonaangevend in de industrie 6. Bied one-stop service voor het aanpassen van productoplossingen
NAD: 1. "Bonzyme" hele-enzymatische methode, milieuvriendelijk, geen schadelijke oplosmiddelresten 2. Stabiele leverancier van 1000+ ondernemingen over de hele wereld 3. Unieke "Bonpure" zevenstaps zuiveringstechnologie, hogere productinhoud en hogere conversieratio 4. Vriesdroogtechnologie om een stabiele productkwaliteit te garanderen 5. Unieke kristaltechnologie, hogere productoplosbaarheid 6. Eigen fabrieken en verkregen een aantal internationale certificeringen om een hoge kwaliteit en stabiele levering van producten te garanderen
NMN: 1. "Bonzyme" Geheel-enzymatische methode, milieuvriendelijk, geen schadelijke oplosmiddelresten 2. Exclusieve "Bonpure" zevenstaps zuiveringstechnologie, hoge zuiverheid (tot 99,9%) en stabiliteit 3. Industriële toonaangevende technologie: 15 binnenlandse en internationale NMN-patenten 4. Eigen fabrieken en verkregen een aantal internationale certificeringen om een hoge kwaliteit en stabiele levering van producten te garanderen 5. Meerdere in vivo studies tonen aan dat Bontac NMN veilig en effectief is 6. Bied one-stop service voor het aanpassen van productoplossingen 7. NMN-grondstoffenleverancier van het beroemde David Sinclair-team van de universiteit van Harvard
Bontac Bio-Engineering (Shenzhen) Co., Ltd. (hierna BONTAC genoemd) is een hightech onderneming die in juli 2012 is opgericht. BONTAC integreert R&D, productie en verkoop, met enzymkatalysetechnologie als kern en co-enzym en natuurlijke producten als belangrijkste producten. Er zijn zes grote series producten in BONTAC, waaronder co-enzymen, natuurlijke producten, suikervervangers, cosmetica, voedingssupplementen en medische tussenproducten.
Als leider van de wereldwijdeNMNindustrie, BONTAC heeft de eerste katalysetechnologie voor hele enzymen in China. Onze co-enzymproducten worden veel gebruikt in de gezondheidsindustrie, de medische sector en schoonheid, groene landbouw, biogeneeskunde en andere gebieden. BONTAC houdt vast aan onafhankelijke innovatie, met meer dan170 octrooien voor uitvindingen. Anders dan de traditionele chemische synthese- en fermentatie-industrie, heeft BONTAC de voordelen van groene koolstofarme biosynthesetechnologie met een hoge toegevoegde waarde. Bovendien heeft BONTAC het eerste onderzoekscentrum voor co-enzymtechnologie op provinciaal niveau in China opgericht, dat ook het enige is in de provincie Guangdong.
In de toekomst zal BONTAC zich concentreren op de voordelen van groene, koolstofarme biosynthesetechnologie met een hoge toegevoegde waarde, en ecologische relaties opbouwen met de academische wereld en upstream/downstream-partners, waarbij het voortdurend toonaangevend is in de synthetisch-biologische industrie en een beter leven voor de mens creëert.
NMN werd alleen beschouwd als een bron van cellulaire energie en een tussenproduct in de biosynthese van NAD+, momenteel wordt de aandacht van de wetenschappelijke gemeenschap besteed aan anti-verouderingsactiviteit en een verscheidenheid aan gezondheidsvoordelen en farmacologische activiteiten van NMN die verband houden met het herstel van NAD+. NMN heeft dus therapeutische effecten op een reeks ziekten, waaronder leeftijdsgeïnduceerde diabetes type 2, obesitas, cerebrale en cardiale ischemie, hartfalen en cardiomyopathieën, de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve aandoeningen, hoornvliesbeschadiging, maculaire degeneratie en retinale degeneratie, acuut nierletsel en alcoholische leverziekte.
1 、 "Bonzyme" Geheel-enzymatische methode, milieuvriendelijk, geen schadelijk oplosmiddel residuen productie poeder
2 、 Exclusieve" Bonpure" zevenstaps zuiveringstechnologie, hoge zuiverheid (tot 99,9%) en stabiliteit van de productie van NMN-poeder
3 、 Industriële toonaangevende technologie: 15 binnenlandse en internationale NMN-patenten
4 、 Eigen fabrieken en verkregen een aantal internationale certificeringen om een hoge kwaliteit en stabiele levering van producten van NMN-poeder te garanderen
5、Meerdere in vivo onderzoeken tonen aan dat Bontac NMN-poeder veilig en effectief is
6、Bied one-stop service voor het aanpassen van productoplossingen
7、NMN-grondstofleverancier van het beroemde David Sinclair-team van de universiteit van Harvard.
NMN-poeder wordt over het algemeen meestal geproduceerd via chemische of enzymatische synthese of biosynthese van fermentatie. Er zijn voor- en nadelen aan alle drie de methoden.
Chemische synthese is duur en arbeidsintensief, en alle gebruikte grondstoffen worden gecategoriseerd als "onnatuurlijk", d.w.z. niet afkomstig uit biologische systemen. Er zijn echter enkele voordelen vanuit het oogpunt van de fabrikant. De opbrengst is zeer geschikt voor de massale productie van NMN-poeder, en al die onnatuurlijke grondstoffen kunnen zorgvuldig worden gecontroleerd. Maar er zijn ook een aantal nadelen. Sommige van de oplosmiddelen die in het productieproces worden gebruikt, zijn vanuit milieuoogpunt erg slecht, en onzuiverheden en bijproducten kunnen een uitdaging zijn om uit het eindproduct te verwijderen - dat is serieus slecht voor de consument.
Enzymatische productie van NMN-poeder daarentegen wordt beschouwd als een "groene bereidingsmethode". Net als de chemische route is het prijzig, maar het biedt een hogere opbrengst en een indrukwekkend hoge zuiverheid. De afgewerkte NMN voldoet aan alle eisen: stabiel, gemakkelijk opneembaar, lichtgewicht, lage dichtheid en een lage moleculaire structuur.
Fermentatie is ook onderzocht als een methode om NMN te produceren, maar de opbrengst, hoewel van hoge kwaliteit, is behoorlijk verschrikkelijk, dus veel supplementenfabrikanten kijken heel verstandig naar andere, meer effectieve processen.
Veroudering, als een natuurlijk proces, wordt geïdentificeerd door downregulatie van de energieproductie in mitochondriën van verschillende organen zoals hersenen, vetweefsel, huid, lever, skeletspieren en alvleesklier als gevolg van de uitputting van NAD+ . NAD+-niveaus in het lichaam nemen af als gevolg van het verhogen van NAD+-consumerende enzymen bij het ouder worden Er zijn drie verschillende biosyntheseroutes om NAD+ in zoogdiercellen te produceren, waaronder de novo synthese uit tryptofaan, zout en Preiss-Handler-routes. Van deze drie routes is NMN een tussenproduct dat betrokken is bij de biosynthese van NAD+ via zout- en Preiss-Handler-routes. De bergingsroute is de meest efficiënte en de belangrijkste route voor de NAD+-biosynthese, waarbij nicotinamide en 5-fosforibosyl-1-pyrofosfaat worden omgezet in NMN met het enzym NAMPT, gevolgd door conjugatie aan ATP en conversie naar NAD door NMNAT. Bovendien zijn NAD+-consumerende enzymen verantwoordelijk voor de afbraak van NAD+ en de daaruit voortvloeiende vorming van nicotinamide als bijproduct.
De veiligheid van NMN-poeder kan niet worden beoordeeld omdat de vereiste klinische en toxicologische onderzoeken nog niet zijn afgerond om de aanbevolen veilige niveaus voor langdurige toediening vast te stellen. Desalniettemin zijn hun veiligheid en werkzaamheid onzeker en onbetrouwbaar, aangezien de meesten van hen niet zijn teruggekomen door rigoureuze wetenschappelijke, preklinische en klinische tests. Dit probleem is ontstaan omdat fabrikanten aarzelen om te betalen voor onderzoek en klinische proeven vanwege een mogelijk lagere winstmarge, en er is geen bevoegde instantie om NMN-producten te reguleren omdat het vaak een product is dat wordt verkocht als functioneel voedsel dan als sterk gereguleerd therapeutisch geneesmiddel. Daarom is een strenger goedkeuringsproces geëist door consumentenbelangengroepen die regelgevende instanties verzoeken om normen en beperkingen vast te stellen voor het op de markt brengen van anti-aging gezondheidsproducten, rekening houdend met de veiligheid, gezondheid en het welzijn van N rode consumenten. een wondermiddel voor ouderen, omdat het verhogen van NAD-niveaus wanneer dat niet nodig is, nadelige effecten kan hebben. Daarom moeten de dosis en frequentie van NMN-suppletie zorgvuldig worden voorgeschreven, afhankelijk van het type leeftijdsgebonden deficiëntie en alle andere confronterende gezondheidsproblemen van de mensen. Andere NAD-precursoren zijn onderzocht op diverse leeftijdsgerelateerde tekortkomingen en ze worden pas gebruikt voor bepaalde tekortkomingen, nadat ze bewezen zijn effectiviteit en veilig te gebruiken zijn. Daarom moet hetzelfde principe ook worden toegepast op NMN
Inspecteer eerst de fabriek. Na enige screening heeft NMN gezelschap dat direct geconfronteerd met consumenten meer aandacht besteedt aan merkopbouw. Daarom is voor een goed merk kwaliteit het belangrijkste, en het eerste dat de kwaliteit van de grondstoffen moet controleren, is het inspecteren van de fabriek. Het bedrijf Bontac produceert momenteel NMN-poeder van hoge kwaliteit met de cateria's van SGS. Ten tweede wordt de zuiverheid getest. Zuiverheid is een van de belangrijkste parameters van NMN-poeder. Als een hoge zuiverheid NMN niet kan worden gegarandeerd, zullen de overige stoffen waarschijnlijk de relevante normen overschrijden. Zoals de bijgevoegde certificaten aantonen, bereikt het NMN-poeder dat door Bontac wordt geproduceerd een zuiverheid van 99,9%. Ten slotte is een professioneel testspectrum nodig om het te bewijzen. Magnetische resonantiespectroscopie (NMR) en massaspectrometrie met hoge resolutie (HRMS). Gewoonlijk kan door de analyse van deze twee spectra de structuur van de verbinding voorlopig worden bepaald.
1. Inleiding In zoogdiercellen wordt het grootste deel van NAD+ geproduceerd uit metabolieten die de NAD+-bergingsroute binnenkomen. Nicotinamidefosforibosyltransferase (NAMPT) is het snelheidsbeperkende enzym van de bergingsroute, dat nicotinamide (NAM) kan omzetten in nicotinamidemononucleotide (NMN). Neuronale NAMPT is belangrijk voor de pre-/postsynaptische NMJ-functie en het behoud van de skeletspierfunctie en -structuur. 2. De betrokkenheid van NAMPT bij het NAD+ bergingstraject NAMPT-activiteit speelt een cruciale rol in het energiemetabolisme en de homeostase. NAMPT kan nicotinamide (NAM) en 5-fosforibosylpyrofosfaat (PRPP) condenseren tot nicotinamide-mononucleotide (NMN). NMN wordt vervolgens gesynthetiseerd tot NAD+ door nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT), het enzym onmiddellijk na NAMPT. 3. Het effect van NMN op het gedeeltelijk omkeren van de NMJ-stoornissen in NAMPT-/- cKO-muizen In aanwezigheid van NMN-behandeling wordt vesikelendocytose/exocytose verbeterd en wordt de morfologie van de eindplaat hersteld bij Thy1-NAMPT-/-conditionele knock-out (cKO) muizen. Ook schaadt verlies van NAMPT in projectieneuronen de endocytose en exocytose van synaptische blaasjes bij NMJ's, maar NMN kan deze stoornissen grotendeels voorkomen. Bovendien herstelt NMN-behandeling de uitlijning van sarcomeren in plaats van de mitochondriale morfologie. 4. Het onderliggende mechanisme van NMN dat NMJ's beïnvloedt De verbeterende effecten van NMN op NMJ's kunnen worden gerealiseerd via NAMPT-gemedieerde NAD+-bergingsroute, en deze speculatie wordt bevestigd door de verbeterde synaptische blaasjescyclus, de morfologie van de eindplaat en de structuur en functie van de spiervezel na 2 weken toediening van de NAD+-voorloper, NMN. 5. Conclusie Mechanisch gezien hebben de effecten van NMN die de NMJ-functie, de morfologie van de eindplaat en de spierstructuur en contractiliteit verbeteren, mogelijk te maken met NAMPT-gemedieerde NAD+-bergingsroute. NMN is veelbelovend als therapeutisch middel voor skeletspieraandoeningen. Referentie Lundt S, Zhang N, Wang X, Polo-Parada L, Ding S. Het effect van NAMPT-deletie in projectieneuronen op de functie en structuur van neuromusculaire junctie (NMJ) bij muizen. Sci Rep. 2020; 10(1):99. Gepubliceerd op 9 januari 2020. doi:10.1038/s41598-019-57085-4 BONTAC NMN BONTAC is de pionier van de NMN-industrie en de eerste fabrikant die NMN-massaproductie lanceert, met de eerste katalysetechnologie voor hele enzymen ter wereld. Op dit moment is BONTAC uitgegroeid tot de toonaangevende onderneming op het gebied van nichegebieden van co-enzymproducten. BONTAC is met name de NMN-grondstoffenleverancier van het beroemde David Sinclair-team aan de Harvard University, die de grondstoffen van BONTAC gebruikt in een paper met de titel "Impairment of an Endothelial NAD+-H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging". Onze diensten en producten worden zeer erkend door wereldwijde partners. Bovendien heeft BONTAC het eerste nationale en het enige provinciale onafhankelijke onderzoekscentrum voor co-enzymtechnologie in Guangdong, China. De co-enzymproducten van BOMNTAC worden veel gebruikt op het gebied van voeding, gezondheid, biogeneeskunde, medische schoonheid, dagelijkse chemicaliën en groene landbouw. Disclaimer Dit artikel is gebaseerd op de referentie in het wetenschappelijke tijdschrift. De relevante informatie is alleen bedoeld voor deel- en leerdoeleinden en vertegenwoordigt geen medisch advies. Als er sprake is van een inbreuk, neem dan contact op met de auteur voor verwijdering. De standpunten in dit artikel vertegenwoordigen niet het standpunt van BONTAC. BONTAC zal in geen geval op enigerlei wijze verantwoordelijk of aansprakelijk worden gehouden voor claims, schade, verliezen, uitgaven, kosten of aansprakelijkheden van welke aard dan ook (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, directe of indirecte schade voor winstderving, bedrijfsonderbreking of verlies van informatie) die direct of indirect voortvloeien uit uw vertrouwen op de informatie en het materiaal op deze website.
1. Inleiding Volgens het rapport van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2020 zijn er wereldwijd ongeveer 2,3 miljoen gevallen van borstkanker. Borstkanker is naar voren gekomen als een van de meest kwaadaardige tumoren bij vrouwen met een aanzienlijke incidentie. Hoewel er de afgelopen jaren grote vooruitgang is geboekt bij het verbeteren van het genezingspercentage van borstkanker in een vroeg stadium, is gevorderde borstkanker nog steeds moeilijk te genezen. Hoe het risico op recidief en metastase van borstkanker in een vroeg stadium kan worden verminderd en hoe de overleving van patiënten met gevorderde borstkanker kan worden verlengd, is nog steeds een uitdaging bij de klinische behandeling van borstkanker. Met name ginsenoside Rh2 (GRh2) heeft een prominente invloed op het vertragen van de progressie van borstkanker door het versterken van de immuunbewaking van natural killer (NK) -cellen, een soort cytotoxische aangeboren lymfocyten die cruciaal zijn voor de immuunrespons van tumoren. 2. De repressieve rol van GRh2 in de progressie van borstkanker GRh2 belemmert de groei, proliferatie en metastase van borstkanker. Simpel gezegd, het lichaamsgewicht en het tumorvolume van modelmuizen zijn duidelijk verminderd na behandeling van GRh2 (10 mg/kg en 20 mg/kg). Bovendien wordt de prolifererende snelheid van borstkankercellen onderdrukt door GRh2 op een dosisafhankelijke manier (5, 10 en 20 mg/kg). Bij de behandeling van GRh2 (20 mg/kg) is het verlies van longcapaciteit duidelijk verminderd en worden ook de longmetastasen gevormd door MDA-MB-231 tumorcellen opvallend verzacht, zonder duidelijke levermetastasen 3. Het versterkte dodende effect van NK-cellen op borstkankercellen na behandeling met GRh2 GRh2 oefent opmerkelijke effecten uit op het vertragen van de progressie van borstkanker door het dodende vermogen van NK92MI-cellen te verbeteren. In een notendop, de mRNA-expressieniveaus van dodende mediatoren perforine en IFN-γ in het NK92MI-cel-borstkankercel-cocultuursysteem zijn expliciet opgereguleerd na GRh2-behandeling. Opvallend is dat de verminderde longmetastase van borstkanker door GRh2 bijna wordt tegengegaan bij de uitputting van NK-cellen. Ten opzichte van die van de mediumcontrole is de hoeveelheid CD107a, een degranulatiemarker van NK-cellen, openlijk verhoogd in aanwezigheid van GRh2 (20 mg/kg), wat de verhoogde dodende activiteit van NK-cellen op borstkanker verifieert. 4. Het onderliggende moleculaire mechanisme van GRh2 bij het versterken van de NK-celactiviteit tegen borstkanker Borstkankercellen verminderen de herkenning door NKG2D door proteolytische afstoting MICA gemedieerd door ERp5 om te ontsnappen aan NK-celbewaking. GRh2 verstoort de vorming van oplosbaar MICA (sMICA) door de expressie van ERp5 te onderdrukken om de inhoud van dodende mediatoren van NK-cellen te verhogen, waardoor opvallende effecten worden uitgeoefend op de strijd tegen borstkanker. 5. Conclusie GRh2 versterkt het cytotoxische effect van NK-cellen en verbetert de immuunbewakingsfunctie van NK-cellen om borstkanker te bestrijden, die een krachtig kandidaat-geneesmiddel kan zijn voor de preventie en behandeling van borstkanker. Referentie [1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN-schattingen van incidentie en mortaliteit wereldwijd voor 36 kankers in 185 landen. CA Kanker J Clin. 2021; 71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660 [2] Yang C, Qian C, Zheng W, et al. Ginsenoside Rh2 verbetert de immuunbewaking van natural killer (NK) cellen via remming van ERp5 bij borstkanker. Fytogeneeskunde. 2024;123:155180. doi:10.1016/j.phymed.2023.155180 Productvoordelen van BONTAC ginsenoside Rh2 BONTAC is de eerste onderneming ter wereld die kan zorgen voor nationale massaproductie van ginsenosiden (Rh2) door enzymatische synthese, met zuivere grondstoffen, een hogere conversieratio en een hoger gehalte (tot 99%). One-stop-service voor op maat gemaakte productoplossing is beschikbaar in BONTAC. Met de unieke Bonzyme enzymatische synthesetechnologie kunnen zowel S-type als R-type isomeren hier nauwkeurig worden gesynthetiseerd, met een sterkere activiteit en nauwkeurige richtactie. Onze producten worden onderworpen aan strikte zelfinspectie door derden, die betrouwbaar zijn. Disclaimer Dit artikel is gebaseerd op de referentie in het wetenschappelijke tijdschrift. De relevante informatie is alleen bedoeld voor deel- en leerdoeleinden en vertegenwoordigt geen medisch advies. Als er sprake is van een inbreuk, neem dan contact op met de auteur voor verwijdering. De standpunten in dit artikel vertegenwoordigen niet het standpunt van BONTAC.
Op 7 april 2023 organiseerde KPMG China de tweede Biotech Innovation 50 Enterprises-prijsuitreiking online, met CITIC Securities als medeorganisator. Bontac maakte indruk op het panel met zijn sterke R&D-capaciteiten en uitstekende prestaties in de sector synthetische biologie en verdiende een plek op de "KPMG China 2023 Biotech Innovation Enterprises Top 50"-lijst. Het panel van experts heeft zes maanden besteed aan het selecteren van de winnaars op basis van vijf kerncriteria: technologie en productleiderschap, rijkdom aan productpijplijn en originele onderzoeksratio, achtergrond van het kernmanagement en het R&D-team, activiteit op de kapitaalmarkt en financiële gezondheid. Bontac schittert door zijn solide kracht De prijs "KPMG China 2023 Biotech Innovation Enterprises Top 50" evalueerde de ondernemingen op verschillende aspecten, zoals producten, technologie, team, financiën en financiering. De geselecteerde ondernemingen zijn allemaal hoogwaardige ondernemingen met uitstekende vaardigheden op het gebied van biotech, en op de lijst staan is een grote erkenning. Bontac Plaatsvervanger (vierde van links) Bontac, als leider in de synthetische biologie-industrie, heeft altijd een voortrekkersrol gespeeld op het gebied van R&D en de productie van co-enzymen zoals NMN, NADH en natuurlijke producten zoals ginsenoside Rh2, stevioside RD, enz. Het heeft een sterke alomvattende kracht en een veelbelovend ontwikkelingspotentieel dat de unanieme goedkeuring van het panel van deskundigen heeft gekregen. Vanuit wetenschappelijk en technologisch oogpunt heeft Bontac verschillende technische uitdagingen overwonnen, meer dan 160 internationale patenten en meer dan 10 erekwalificaties behaald en meer dan 600 eigen enzymbibliotheken bezit. Vanuit het perspectief van bedrijfsschaal heeft Bontac drie productiebases die een industriële productie van honderden tonnen per jaar kunnen bereiken. Bontac bedient ook klanten in meer dan 20 provincies in China en meer dan 60 landen. In overeenstemming met de teamconfiguratie heeft Bontac vertegenwoordigers van vier kanten verzameld: wetenschappers, ingenieurs, ondernemers en investeerders, waardoor de onderneming vanuit meerdere dimensies wordt versterkt. Met de voortdurende opwaardering van de gezondheidsconsumptie, de geleidelijke vrijgave van nieuwe beleidsvoordelen in verband met medische regulering en de snelle ontwikkeling van de biofarmaceutische technologie-industrie van een hightechindustrie met een groot potentieel tot een hightechpijlerindustrie. Biotechbedrijven met potentieel vertegenwoordigd door Bontac zullen beleidsvoordelen benutten en profiteren van marktkansen om diverse hulpbronnen in het ecosysteem te integreren, de ontwikkeling van China's biotech-innovatiebedrijven te ondersteunen en win-win-samenwerking voor het hele ecosysteem mogelijk te maken. KPMG Biotech Innovatie Ondernemingen Top 50 Prijsuitreiking KPMG KPMG China lanceerde in 2021 zijn eerste "Biotech Innovation Enterprises Top 50"-prijs en kreeg veel aandacht en steun van de industrie. KPMG nodigde vooraanstaande vertegenwoordigers uit de onderzoeks-, industrie-, investerings- en bedrijfssector uit om hun inzichten over de hot topics en trends in de biotech te delen en de best practices voor biotech-innovatiebedrijven te verkennen. De prijs creëerde ook een platform voor het matchen van middelen voor de geselecteerde biotechbedrijven met potentieel, waardoor ze de beleidsrichting en kapitaalmarktkansen konden grijpen, hun marktzichtbaarheid konden vergroten en organische groei van binnenuit en van buitenaf konden realiseren.