Hoe de axonale degeneratie veroorzaakt door NMN-accumulatie te verzoenen met het anti-verouderingseffect van NMN
1. Inleiding
De voorloper van NAD nicotinamide mononucleotide (NMN) toont eenGunstig effectoVeroudering, maar overdrevenNMN accumulatieMei Leid tot axondegeneratie. Hoe maak je het anti-verouderingseffect van NMN compatibel metaxonale degeneratiecaused door NMNaClumpatie is nog steeds een uitdaging. Een voorlopige bespreking over dit onderwerp wordt in deze studie gevoerd.2. De definitie en pathologische veranderingen van axonale degeneratie
Axonale degeneratie verwijst naar degeneratieve veranderingen in het axon als gevolg van directe schade aan de primaire axon of als gevolg van ziekten zoals neuronale stofwisselingsstoornissen, die is een veelvoorkomende pathologische verandering in het zenuwstelsel. De pathologische veranderingen na axonaal letsel omvatten axonale zwelling, breuk, terugtrekking en atrofie.3. De relatie tussen NMN en steriel alfa en het TIR motief dat 1 bevat (SARM1)
SARM1 is een multifunctioneel enzym met basenuitwisselingsactiviteit, dat nicotinamide-adeninedinucleotide (NAD) kan splitsen in adenosinedifosfaatribose (ADPR), cyclisch adenosinedifosfaatribose (cADPR) en nicotinamide (NAM). Een aanzienlijke hoeveelheid bewijs weerspiegelt dat het degeneratieve enzym SARM1 gebonden zal zijn aan en geactiveerd zal worden door NMN. Dus,misluktedconverSion van voldoende NMN in NADkan aanleiding geven tot toxische NMN-ophoping en axondegeneratie.4. Het specifieke pad van axondegeneratie
NMN induceert alleen axondegeneratie in aanwezigheid van SARM1, waardoor de toxische ophoping op een gemeenschappelijke route van axondood wordt geplaatst. Opmerkelijk is nicotinamide mononucleotidedenylyltransferases (NMNATs) een bredere, compartimentspecifieke regulerende rol in SARM1-activiteit. Bijvoorbeeld,NMNAT2-depletie wordt geassocieerd metSARM1-activatie in axonen.Kort samengevat, NMNAT2-uitputting kan aanleiding geven tot NMN-opbouw.Vervolgens,NMN bindt aan en activeert het pro-degeneratieve eiwit SARM1, wat leidt tot snelle NAD-consumptie en axondegeneratie.
5. De gevolgen vanNAD-voorlopers op Axonale gezondheid
NAD-voorlopers zijn waarschijnlijk veilig voor de meeste mensen, maar er is een risicovoormensen met een beperkte NMNAT-activiteit, alsdeze supplementen kunnen SARM1-activatie en neurodegeneratie veroorzaken.Bij gezonde personen is snelle converatieSion van NMN naar NAD kan worden bereikt doorNMNAT2, die geleidend is voor devoorkomenion van NMN-toxische ophoping enOnderhoud vangezonde neuronen en axonen.Nog steeds, Downregulering van NMNAT2-niveau of activiteitkan leiden tot de upregulering vanNMN,daardoorwat leidt tot SARM1-activatie, verhoogde axonale kwetsbaarheid en/of axondegeneratie.
6. De factoren voor SARM1-activiteit
SARM1-activiteit wordt gereguleerd door een verhouding tussen NMN en NAD. Wanneer NMN stijgt, wordt gedeeltelijke remming van SARM1 alleen waargenomen bij hoge concentraties NAD.Inefficiënte omzetting van NMN naar NAD door verminderde NMNAT-activiteit is het meest waarschijnlijke scenario waarin NMN toxisch kan worden.De verandering in NMN-niveau dicht bij de fysiologische concentratie heeft een veel significantere impact op SARM1-activiteit dan het NAD-niveau. Een verdubbeling van het NAD-niveau is niet voldoende om axondegeneratie na een blessure uit te stellen, en zelfs een hoger NAD-niveau vertraagt axondegeneratie slechts tijdelijk.
7. De interactie tussen SARM1-activatie en verouderingseffect van NMN
SUb-letale/chronische SARM1-activatie kan de axonale kwetsbaarheid vergroten of een significante impact hebbenOmhoogover NAD-homeostase en belangrijke intracellulaire signaalroutes in neuronen.HetisPivotaal Voor het leven tot pReserve NAD-homeostase. Het handhaven van NAD-homeostase zou een haalbare anti-verouderingsstrategie kunnen zijn.Evenzo verhoogt NMNAT2-depletie de axonkwetsbaarheid en neemt het niveau van NMNAT2 af met veroudering. Deze bevindingen geven aan dat SARM1 en NMNAT2kan de sleutelfactor zijn omVerzoen de axonale degeneratie veroorzaakt door de ophoping van deNAD-voorloperNMN en het verouderingseffect van NMN.
8. Conclusie
Efficiënte omzetting van NMN naar NAD is essentieel om SARM1-activatie en neurotoxiciteit te voorkomen. SARM1 en NMNAT2 kunnen de snijpunten zijn tussen axondegeneratie en anti-verouderingstherapie.Referentie
Loreto, Andrea et al. "NMN: De NAD-voorloper op het snijvlak tussen axondegeneratie en anti-verouderingstherapieën." Neurowetenschappelijk onderzoek vol. 197 (2023): 18-24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004BONTAC NMN Productkenmerken en voordelen
* Industrieel toonaangevende technologie: 15 binnenlandse en internationale NMN-patenten
* Zelfstandige fabrieken en een aantal internationale certificeringen om hoge kwaliteit en stabiele levering van producten te waarborgen
* NMNLeverancier van grondstoffen van het beroemde David Sinclair-team van Harvard University
