Ontgrendel de dekmantel van NMN-toediening om te beschermen tegen hartfalen
Myocardmitochondriën zijn primaire plaatsen van myocardenergiemetabolisme. Mitochondriale aandoeningen worden geassocieerd met verschillende hartziekten. Mitochondriale translatiedefecten veroorzaken niet alleen mitochondriale disfunctie, maar ook een verlaagd nicotinamieden-adeninedinucleotide (NAD+)-niveau, wat leidt tot verstoorde lysosomale verzuring en autophagie. In deze studie onderzochten onderzoekers of de toediening van nicotinamide mononucleotide (NMN), die compenseert voor verlaagde NAD+-niveaus, hartfalen verbetert door mitochondriale disfunctie. NMN-toediening verminderde beschadigde lysosomen en verbeterde de autofagie, waardoor hartfalen werd verminderd en de levensduur bij p32cKO-muizen verlengd werd. De studie vond dat lysosomale schade door mitochondriale disfunctie ferroptose veroorzaakte, waarbij ijzer zich ophoopte in lysosomen en lipideperoxide.
1. NMN-toediening verbetert de lysosomale functie en vermindert hartfalen bij muizen met mitochondriale disfunctie
De studie toonde aan dat de toediening van NMN de lysosomale functie verbeterde en hartfalen bij muizen met mitochondriale disfunctie verminderde. Specifiek verminderde NMN-suppletie beschadigde lysosomen en verbeterde de autophagie, wat leidde tot een vermindering van hartfalen en een verlenging van de levensduur bij deze muizen. Deze bevindingen suggereren dat NMN-suppletie de lysosomale functie sterk beïnvloedt, wat een potentiële therapeutische aanpak biedt voor hartfalen. (zoals weergegeven in Figuur 1)
Figuur 1
2. NMN-toediening vermindert ferroptosis in het hart
NMN-toediening verminderde ferroptose in het hart, een vorm van celdood veroorzaakt door de ophoping van ijzer- en lipideveroxidatie. Deze vermindering van ferroptose werd geassocieerd met een toename van de expressie van glutathionperoxidase 4 (GPX4), een belangrijk enzym dat betrokken is bij het voorkomen van lipideperoxidatie. Deze bevindingen suggereren dat toediening van NMN kan beschermen tegen hartfalen door ferroptose in het hart te verminderen.
Figuur 2
3. NMN-toediening herstelt genexpressie in het hart
De studie vond dat toediening van NMN de expressie van verschillende genen in het hart herstelde die bij muizen met mitochondriale disfunctie waren gedownreguleerd. Deze genen zijn betrokken bij verschillende cellulaire processen, waaronder mitochondriale functie, oxidatieve stress en ontsteking. Deze bevindingen suggereren dat toediening van NMN de hartfunctie kan verbeteren door genexpressie in het hart te herstellen.
Figuur 3
4. NMN-toediening verbetert de mitochondriale functie in het hart
De studie vond dat de toediening van NMN de mitochondriale functie in het hart verbeterde, zoals blijkt uit een toename van het aantal mitochondriale DNA-kopieën en de expressie van genen die betrokken zijn bij mitochondriale biogenese. Deze bevindingen suggereren dat toediening van NMN kan beschermen tegen hartfalen door de mitochondriale functie in het hart te verbeteren.
Figuur 4
Mitochondriën zijn de belangrijkste organellen voor energieproductie, en mitochondriale disfunctie veroorzaakt ernstige ziekten die met veroudering samenhangen. We vonden eerder dat (1) de expressie van NAD+-synthaseexpressie afnam door mitochondriale disfunctie en dat de lysosomale en autofagische functie werd aangetast door verminderde NAD+-biosynthese (Yagi et al., 2021) als een extra oorzaak van de verergering van chronisch hartfalen geassocieerd met veroudering. Deze studie toont aan dat toediening van NMN de lysosomale functie en celdood door ferroptose verbetert wanneer de NAD+-niveaus verbeteren. In de nabije toekomst wilden we NMN klinisch toepassen bij ouderdoms- en lysosoomgerelateerde ziekten.
Referentie
Mikako Yagi, Yura Do, Takeshi Uchiumi, en anderen. Het verbeteren van lysosomale ferroptose met toediening van NMN beschermt tegen hartfalen. DOI: 10.26508/LSA.202302116
