De betekenis van NAD+ bij intestinale veroudering veroorzaakt door verhoogde mtDNA-mutaties
1. Inleiding
De veroudering bij zoogdieren gaat over het algemeen samen met de ontregeling van de intestinale homeostase en de ophoping van mitochondriaal DNA (mtDNA) mutaties.High-burden mtDNA-mutaties leiden totNAD+ dePletion enactiveer de transcriptiefactor ATF5-afhankelijke UPRmt, die op zijn beurt het fenotype van de intestinale senescentie bevordert en verergert. Door sUpplementatie met deNAD+VoorloperNMN, DitDarmVerouderingsfenotype kan tot op zekere hoogte worden gered, zoals blijkt uit het herstel van differentiatie van intestinale organoïden en het toegenomen aantal darmstamcellen.
2. NAD+Uitputting tijdens de darmveroudering veroorzaakt door mtDNA-mutaties
Dat is er welbeperking van NADH/NAD+redox in de darmen van Mut/Mut***, zoals gemanifesteerd door de verrijkte ASemblageroute voor het NADH-dehydrogenasecomplex.ViaTransfectie van intestinale cryptecellen metSoNar (een NADH/NAD+Sensor), een hogere NADH/NAD+Ratiowordt waargenomenin Mut/Mut*** muizen, hintendde verstoorde redoxpotentie. Evenzo, volgend op tRansfection van intestinale cryptecellen met FiNad (een NAD+sensor), minder NAD+Inhoudwordt ontdektin de Mut/Mut***-cellen. Al deze bevindingen komen overeen NAD+uitputting in de darmenveroudering veroorzaakt door mtDNA-mutaties.
Opmerking:mtDNA-mutaties worden ingedeeld in vier typen:verwaarloosbaar (WT/WT), laag (WT/WT*), matig (WT/Mut**) en hoog (Mut/Mut***).
Opmerking:mtDNA-mutaties worden ingedeeld in vier typen:verwaarloosbaar (WT/WT), laag (WT/WT*), matig (WT/Mut**) en hoog (Mut/Mut***).
3. De link tussen mtDNA-mutatie-inhoud en fysiologische darmenVeroudering
De dunne darm van de verouderde muizendarm wordt gekenmerkt door een lager aantal darmcrypte, een grotere villuslengte, een hogere expressie van CDKN1A/p21 (een bekende senescentiemarker) en kortere telomeerlengte.wat isvergezeld van een opeenhoping van mtDNA-mutaties, voornamelijk laagfrequente (minder dan 0,05) puntmutaties.
4. LONP1-eiwit als kandidaatmarker voor intestinale veroudering veroorzaakt dooraccumulatieed mtDNA-mutaties
Mitochondriale ongevouwen eiwitrespons (UPR)MT) wordt geactiveerd door verschillende mitochondriale stress, waaronder eiwitonevenwichtigheden tussen mitochondriën en de kern, evenals een verstoord mitochondriaal eiwittransport. De kenmerken van UPRMT zijn verhoogde eiwitexpressieniveaus van LONP1, HSP60 en ClpP. Opmerkelijk is dat alleen het LONP1-eiwit specifiek wordt opgereguleerd in senescent UPRMT activatie geactiveerd doorOpgehooptmtDNA-mutaties, die mogelijk een kandidaatbiomarker zijn voor intestinale veroudering.
5. De rol vanNAD+ in Intestineal sEnescence geïnduceerd doorVerhoogd mtDNA-mutaties.
NAD+Voltooiingin vivoverlicht de dunne darm senescent fenotypes veroorzaakt door mtDNA-mutatielast, en Reddings deverminderde kolonievorming efficiëntie in Mut/Mut*** intestinale organoïden. NAD+-afhankelijke UPRMT getriggerd door mtDNA-mutaties reguleert de intestinale veroudering. Deze gegevens geven verder aan dat NAD+Depletion fungeert als een belangrijke bemiddelaar van deDarmsenescentie geïnduceerd door opgehoopte mtDNA-mutaties.
6. De rol van NAD+in tHij is signaalbanen die de darmen regulerenveroudering veroorzaakt door toegenomenmtDNA-mutaties
NAD+repletion redt de Foxl1-downregulatie en Notch1-upregulation in Mut/Mut***-muizen, wat suggereert dat mtDNA-mutatielast de functie of het aantal nichecellen via NAD kan reguleren+uitputting.Daarnaast geldtNAD+uitputting veroorzaakt door een verhoogde mtDNA-mutatielast induceert de achteruitgang van LGR5-positieve darmcellen via een aantasting van de Wnt/β-catenineroute.
7. Conclusie
NAD+ Aanvulling is belangrijk voor de regulering van INtestinaalhOmeostase, die een cruciale rol speelde bij het redden van deDarmVerouderingsfenotype veroorzaakt door ophopingmtDNA-mutaties.
Referentie
Yang, Liang et al. "NAD+-afhankelijke UPRmt-activatie ligt ten grondslag aan darmveroudering veroorzaakt door mitochondriale DNA-mutaties." Nature Communications vol. 15,1 546. 16 jan. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
Over BONTAC
BONTACis een hightech onderneming opgericht in juli 2012. BONTAC integreert R&D, productie en verkoop, met enzymkatalysetechnologie als kern en co-enzym en natuurlijke producten als hoofdproducten. BONTAC heeft meer dan 160 binnenlandse en buitenlandse patenten en leidt de industrie van co-enzymen en natuurlijke producten. BONTACheeft rijke R&D-ervaring en geavanceerde technologie in de biosynthese vanNADenNMN. HKwaliteit en stabiele aanvoer van producten kunnen worden gegarandeerd hier.
