Nieuwe studie: Het herstellen van NAD+ met NMN redt de functie van immuuncellen tegen hepatitis B
Hoogtepunt: Bij chronische HBV-infectie wordt verhoogde ROS-productie geassocieerd met hoge DNA-schade in HBV-specifieke CD8 T-cellen
- De reactie op DNA-schade is disfunctioneel
- Upregulatie van CD38 en persistente activatie van Poly-ADP-Ribose Polymerasen (PARPs) Draagt bij aan NAD-consumptie
- NAD-depletie onderhoudt en versterkt cellulaire disfuncties bij uitgeputte HBV-specifieke T Cellen
-NAD-aanvulling kan de functie van de T-cel herstellen
Chronische hepatitis B (CHB) is een aanhoudende virale infectie die miljoenen mensen wereldwijd treft. De infectie kan ernstige leverschade, leverkanker en uiteindelijk de dood veroorzaken. Een van de kenmerken van CHB-infectie is de uitputting van virusspecifieke CD8 T-cellen, die essentieel zijn voor de verwijdering van het virus. Verhoogde niveaus van reactieve zuurstofsoorten (ROS) afkomstig van disfunctionele mitochondriën kunnen leiden tot verhoogde eiwitoxidatie en DNA-schade in uitgeputte virusspecifieke CD8 T-cellen. De onderzoeker toonde aan hoe het gebruik van nicotinamidemononucleotide (NMN) en nicotinamide-adeninedinucleotide (NAD) mogelijk de functie van uitgeputte CD8 T-cellen in het CHB-systeem kan herstellen.
Het mechanisme van CD8 T-celuitputting in CHB
Studies hebben aangetoond dat CD8 T-celuitputting bij CHB-patiënten geassocieerd is met defecte DNA-reparatieprocessen, waaronder NAD-afhankelijke parylering. NAD-depletie wordt aangegeven door de overexpressie van CD38, de belangrijkste NAD-consument, en door de significante verbetering van DNA-reparatiemechanismen, mitochondriale en proteostasefuncties door NAD-suppletie, wat ook de HBV-specifieke antivirale CD8 T-celfunctie kan verbeteren. Dit suggereert dat meerdere onderling verbonden intracellulaire defecten, waaronder telomeerverkorting, causaal gerelateerd zijn aan NAD-depletie, wat vergelijkbaar is met het proces van celveroudering.
De rol van CD38 bij uitputting van CD8 T-cellen
CD38 wordt erkend als de belangrijkste NAD-consument en de overexpressie ervan wordt geassocieerd met een hoge NAD-consumptie en daaropvolgende uitputting, en met veranderde mitochondriale functie. Bij oudere muizen was CD38-overexpressie geassocieerd met een laag mitochondriaal membraanpotentieel en een verhoogde afhankelijkheid van glycolyse, metabole kenmerken die gemeenschappelijk zijn voor HBV-specifieke CD8 T-cellen in CHB. CD38-overexpressie kan oorzakelijk betrokken zijn bij een tekort aan NAD in uitgeputte HBV-specifieke CD8 T-cellen.
De rol van NAD in de functie van CD8 T-cellen
NAD is een essentieel co-enzym dat een cruciale rol speelt bij het behoud van energiehomeostase, DNA-reparatie en redoxsignalering. Het herstel van intracellulaire NAD-niveaus kan de mitochondriale en proteostase verbeteren en daarmee de functie van uitgeputte CD8 T-cellen in CHB herstellen. Daarnaast kan NAD-suppletie ook DNA-reparatiemechanismen herstellen en de HBV-specifieke antivirale CD8 T-celfunctie verbeteren.
CD8 T-celuitputting is een groot obstakel bij het opruimen van chronische virale infecties, waaronder CHB. Het gebruik van NAD-precursor NMN en NAD-suppletie heeft veelbelovende resultaten laten zien in het herstel van de functie van uitgeputte CD8 T-cellen bij CHB-patiënten. CD38-overexpressie en daaropvolgende NAD-depletie zijn belangrijke factoren die bijdragen aan CD8 T-celuitputting bij CHB-patiënten.
Daarom vertegenwoordigt de correctie van deze gedereguleerde intracellulaire functies door NAD-suppletie een veelbelovende potentiële therapeutische strategie voor chronische HBV-infectie. Verdere studies zijn nodig om het volledige potentieel van NMN en NAD als behandeling voor CHB te verkennen.
