Autophagie-NAD-as als doelwit voor therapeutische interventies bij NPC1-ziekte
Inleiding
Het richten op de autophagie-NAD-as is gerapporteerd een haalbare therapeutische strategie voor Niemann-Pick type C1 (NPC1) ziekte. De studie suggereert dat zowel farmacologische redding van autofagiedeficiëntie als suppletie van NAD-precursoren het NAD+-niveau kunnen herstellen, de levensvatbaarheid van fibroblasten bij NPC1-patiënten kunnen verbeteren en pluripotente stamcel (iPSC)-afgeleide corticale neuronen kunnen induceren.OverNPC1 Ziekte
De ziekte van Niemann-Pick, een erfelijke chronische neurologische aandoening, wordt ingedeeld in drie typen, waarbij NPC1 voorkomt in meer verschillende populaties. NPC1-ziekte, een autosomaal recessieve aandoening, wordt gekenmerkt door een vergrote milt, neurologische disfuncties en de ophoping van lipiden zoals sfingolipiden en cholesterol. De ziekte wordt meestal veroorzaakt door mutaties in de NPC1 het gen dat codeert voor een cholesteroltransporter op het lysosomale membraan.Gericht op de autophagie-NAD-as: een veelbelovende benadering voor NPC1-ziekte
Thet verlies van NPC1-functie leidt tot een verstoorde autophagie/mitofagie, wat resulteert in NAD+-depletie, mitochondriale depolarisatie en apoptotische celdood. Echter, het gebruik van autofagie-inducers(celecoxib of memantine)en NAD-precursors hebben veelbelovend aangetoond in het verbeteren van de fenotypes die zijn waargenomen in muis- en menselijke NPC1-modelcellen.
Opvallend is dat NAD-precursorsuppletie werkt stroomafwaarts van autofagie-dysfunctie. Specifiek bevordert deze suppletie de levensvatbaarheid van Npc1-/- MEF's en herstelt het de apoptotische celdood in Npc1-/- cellen, maarvertoont geen of milde upregulatie van de autofagiefunctie inmuisembryonale fibroblasten (MEF's) en primaire fibroblasten. Autofagie-activatoren redden echter niet alleen NAD-uitputting en celdood bij NPC1-/- MEF's, maar herstellen ook autofagische flux en mitofagie-tekort.
Het richten op de autofagie-NAD-as kan de overleving bevorderen van door NPC1 patiëntafgeleide primaire fibroblastenen bescherming tegen celdood van NPC1-patiënten iPSC-afgeleide corticale neuronen. Opvallend is dat bHet bereiken van het NAD+-niveau wordt verondersteld de mitochondriale functie en ATP-generatie te verbeteren, wat mogelijk de afbraakcapaciteit van lysosomen aanvult en de autofagische functie in NPC1-mutante neuronen herstelt.
NPC1-patiëntafgeleide primaire fibroblasten
NPC1-patiënten iPSC-afgeleide corticale neuronen
Conclusie
Zowel autophagie-inducers als NAD-voorlopers zijn effectief in het verlichten van NPC1-ziekte, en het combineren van beide kan hun sterke punten aanvullen en hun effectiviteit maximaliseren, wat nieuwe inzichten opent in de neurodegeneratieve aandoeningen die samenhangen met autophagie en NAD+-defecten.Referentie
Kataura T, Sedlackova L, Sun C, et al. Het richten op de autofagie-NAD-as beschermt tegen celdood in Niemann-Pick type C1 ziektemodellen. Celdood Dis. 2024; 15(5):382. Gepubliceerd op 31 mei 2024. doi:10.1038/s41419-024-06770-yBONTAC NAD
BONTACis sinds 2012 toegewijd aan R&D, productie en verkoop van grondstoffen voor co-enzymen en natuurlijke producten, met zelfstandige fabrieken, meer dan 180 wereldwijde patenten en een sterk R&D-team. BONTAC beschikt over rijke R&D-ervaring en geavanceerde technologie in de biosynthese vanNAD en haar voorlopers(bijv. NMN en NR). Er zijn verschillende soorten NAD die geselecteerd moeten worden, waaronder NAD ER Grade (endoxineverwijdering), NAD Grade I (IVD/voedingssupplement/cosmetica ruwe poeder), NAD Grade II (API/intermediairen) en NAD Grade IV (indien er hogere eisen zijn aan oplosbaarheid), die kunnen worden geleverd in de vorm van gelyofilieerd poeder of kristallijn poeder. De zuiverheid van BONTAC NAD kan boven de 98% uitkomen.
